最近，美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准的一种新的抗抑郁药物让医学界兴奋不已。这种药的主要成分与氯胺酮密切相关。
氯胺酮俗称“k粉”。在过去的几十年里，它的标签从麻醉剂到药物再到抗抑郁药。
氯胺酮的“善”只是神经活性物质的一个例子。目前被列为研究对象的致幻物质还包括裸盖菇素(神奇蘑菇中的致幻成分)和MDMA(摇头丸的主要成分)。美联社报道称，这种新药的批准可能为后两者铺平道路。
除了进入氯胺酮的前世之外，本文还将呈现《知识分子》主编、清华大学药科大学教授白潞的独家解读。
作者|孟芊冯
编辑|冯
除了k粉，氯胺酮还有很多外号:K、K仔、K他命、糗、高药、裤下。
最近，它被赋予了新的“人性化设计”。3月初，美国FDA批准了用于治疗抑郁症的es氯胺酮(商品名Spravato)鼻腔喷雾剂。但前提是必须与口服抗抑郁药联合使用，且只能用于其他疗法无法治疗的成年患者。
什么是「氯胺酮」？一般来说是氯胺酮的一半。严格来说，氯胺酮由两种结构互为镜像的化学物质——对映体组成，其中氯胺酮是S型镜像异构体之一。
与传统的抗抑郁药物相比，氯胺酮的主要优势是能在几个小时内迅速起效，尤其适用于急需缓解症状又无路可走的患者。通过调节血清素系统发挥作用的药物(如氟西汀，也称为百忧解)需要几周甚至几个月的时间。
中南大学湘雅二医院精神科的唐劲松医生和廖医生给赛先生举了一个真实的案例:一位女士因为抑郁，有意自杀，被诊断为抑郁症。因为对病情绝望，她强烈拒绝住院，拒绝MECT(无抽搐电休克治疗)等药物。医生与患者及家属协商后，使用氯胺酮静脉滴注40分钟。大约10分钟后，患者情绪好转。20分钟后，病人感觉好些了，不想自杀了。
不过，唐劲松医生告诉“赛先生”，氯胺酮对于抑郁症，尤其是严重的自杀，相对安全有效，但长期使用可能会产生成瘾问题。
生产这种药物的强生集团的子公司让桑制药公司，由于这一消息，最近收入翻了一番。它将给成千上万的抑郁症患者带来巨大的好处，尤其是那些对任何现有的抗抑郁药物都没有反应的患者。华尔街分析师预测，到2022年，仅这种名为Spravato的药物就将为制药公司沈强生命网带来超过6亿美元的年销售额。
(来源:让桑全球服务)
氯胺酮是怎么诞生的？20世纪50年代，在底特律的一个化学实验室里，合成了一种名叫PCP(普罗帕酮，苯环利定)的致幻药物。后来，科学家通过动物实验证明五氯酚是一种非常有效的镇痛麻醉剂。
氯胺酮是五氯苯酚的衍生物。氯胺酮作为一种医用静脉全身麻醉药物，在临床上具有镇静和镇痛的作用。1970年，氯胺酮被FDA正式批准上市。在越南战争期间，它被广泛用作军营的麻醉剂。迄今为止，氯胺酮仍是医院常用的麻醉剂，也用作动物镇定剂。
而氯胺酮因为其党内毒品身份，也被称为k粉，从八九十年代获得，而被更多人所熟知。2001年，原国家医用制品管理局在《关于氯胺酮管理的通知》中规定，氯胺酮作为第二类精神药品进行专项管理。2003年，公安部将这一规定解释为氯胺酮“属于毒品范畴”。
(来源:bu.edu)
随着科研的进步，氯胺酮迎来了又一次角色转变。研究发现，当使用低剂量时，它可以在几个小时内迅速缓解抑郁症的症状，尤其是对传统药物百忧解产生耐药性的患者，效果明显。
据统计，尽管出现了百忧解等作用于大脑中血清素系统的抗抑郁药，但仍有近740万重度抑郁症患者无法摆脱传统药物和治疗。血清素是让大脑感到快乐的神经递质之一。)
早在2000年，罗伯特·伯曼、约翰·郑秀晶、丹尼斯·查尼等。耶鲁大学精神病学系的，给附近小医院的抑郁症患者注射氯胺酮，其实很快就缓解了。一开始人们不相信，后来逐渐得到验证。从那以后，许多研究试图揭开氯胺酮的面纱，以便最终开发出更有效和更安全的抗抑郁药物。
氯胺酮已经是FDA批准的麻醉镇静剂。尽管诊所或医院精神科可以将这种药物用于其他目的——适应症外使用——来治疗抑郁症患者，但氯胺酮本身不能申请专利，也不能保护知识产权。因此，许多公司试图开发疗效相似、使用方便、有专利保护的新药来抢占这个巨大的市场。
强生公司就是其中之一。强生公司研发的氯胺酮鼻喷剂获得了2018年突破性治疗指定的地位，并于2019年初获得FDA批准上市。既克服了静脉注射的不便，又减少了对映体产生幻觉等副作用，从而获得专利保护。
但也有科学家认为，为了获得专利，强生决定使用其S构型分子，而不是混合氯胺酮，并将其命名为S氯胺酮。没有显影，就变成了喷鼻剂。2018年，它实际上获得了“突破性创新疗法”的地位，2019年初被FDA批准上市。这样的“妙招”很难阻止一些人的怀疑:这是不是有点大药企不劳而获的感觉？大势力把老药变成自己的“新药”？
(来源:flipboard.com)
当然，这种药也不是没有问题。FDA药物评估和研究中心精神病产品部代理主任蒂芙尼·法奇奥尼(Tiffany Farchione)在一份声明中说:“出于安全考虑，这种药物只能由限制分销系统提供，并且必须在经过认证的医疗机构中使用。”
这种药物的使用应在医务人员的监督下进行，不应从医院或诊所带走。与氯胺酮类似，氯胺酮也可能引起分离、幻觉等一些症状，所以治疗后至少要观察两个小时。
同时，也有科学家指出，鼻腔喷雾剂量较低，存在部分药物流入咽喉而不是被直接吸收的可能性，也会降低其有效性。目前已知氯胺酮对70%的重度抑郁症患者有效，药效平均持续4-7天左右。反复频繁用药是否仍能缓解症状或引起药物成瘾尚无定论。
耶鲁大学精神疾病专家杰拉德·萨纳科拉(Gerard Sanacora)参与了这种药物的临床试验。他在接受《自然》采访时表示，氯胺酮不能被视为下一个百忧解，因为科学家对氯胺酮机制的细节以及长期使用后人体的反应还不太了解，所以短期内不会成为治疗抑郁症的首选。
不过，萨纳科拉也认为，这种药有望帮助重度抑郁症患者。“这些人起初没有希望——现在你给了他们希望，这本身就很了不起。”萨纳科拉告诉《自然》。
此外，一些科学家认为，强生公司选择S型是否正确仍有疑问。
陆坦对氯胺酮的研发及临床研究
赛先生:您最初是如何了解氯胺酮的？
陆:我第一次了解氯胺酮是在美国国立卫生研究院(NIH)工作的时候，我的实验室就在侯赛尼·曼吉的隔壁。我们两家一起开实验室会议，还一起培养研究生和博士后。曼吉是NIH精神和情绪障碍部门的负责人，卡洛斯·萨拉特是他所在部门的临床助理研究员。氯胺酮的临床验证实验在美国国立卫生研究院临床研究中心进行。
当我们第一次听到卡洛斯的成绩时，我们都很兴奋；伟大的发现发生在我们身边！2008年，曼吉离开NIH进入工业界，成为强生公司神经科学治疗部门的全球负责人。他很快开始研制这种药。在他的大力推广下，这种神奇的化合物终于成为一种新的抗抑郁药，可以解除大量患者的痛苦。
赛先生:氯胺酮在历史上有很多不同的用途。和它的剂量有关吗？
鲁:是的。我们需要掌握氯胺酮的三个剂量水平:最大剂量作为麻醉剂，曾在越战中大放异彩；中剂量具有很强的致幻作用，这也是k粉成为被滥用药物的主要原因——因为k粉具有致幻作用，可以用来模拟精神分裂症，所以在减轻幻觉、幻听等精神症状的药物研发方面做出了很大贡献，如氟哌啶醇(主要用于治疗精神分裂症、躁狂症、抽动秽语综合征)。在较低的剂量下，发现氯胺酮可以快速抗抑郁，这也是最近氯胺酮备受媒体关注的主要原因。
赛先生:氯胺酮的临床研究和新药开发给了我们什么？
陆:这是一个从临床研究到药物研发的成功案例。它有几个含义。
首先是临床研究的重要性。所谓临床研究，是指以疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要内容，一般以人体(主要是患者)为研究对象的临床研究。在对患者的临床研究中发现氯胺酮具有抗抑郁作用。这种探索性的临床研究不同于以药学为目标的临床一、二、三期试验。在发达国家，比如美国一流大学的附属医院，NIH等。，临床研究做得相当不错。目前国内缺乏真正的临床研究，与医学相关的研究大多只停留在疾病相关机制的基础研究或临床资料的简单总结。
第二是医生和科学家的重要性。在美国等发达国家，有大量的“医生和科学家”也给病人看病，但把大量的时间和精力花在临床研究上。很多疾病都是他们发现的，所以以他们的名字命名，比如老年痴呆症，帕金森症等等。他们为大多数疾病设定了诊断标准。当然，他们的研究工作已经找到了许多疾病的治疗方法。很多原创药物是通过临床研究发现的。氯胺酮成为抗抑郁药，我在NIH的同事Carlos Zarate和Husseini Manji功不可没。他们都是医生和科学家。但目前国内这方面的人才很少。
第三个启示是如何将临床研究的成果转化为患者可以使用的药物，并取得商业上的成功。我以前在葛兰素史克做药物研发。当我们考虑是否以某个目标开始新药研发时，要反复讨论和考虑五个要素:
1)如果这种药研发成功，医生会给患者开吗(如果与现有药物的比较优势不明显，医生不会开)；
2)患者会使用吗(如果没有明显疗效或用药方便等其他优势，患者不会使用)；
3)市场有多大(因为成本收不回来，大药企一般不会研发，除非能定价很高)；
4)保险公司会报销吗(上不了医保，药好的患者买不起)；
5) R&D难(创新可以筑起壁垒，R&D太难，失败率高)。
以氯胺酮抗抑郁药为例，前三项不言而喻。氯胺酮使用的是氯胺酮的对映体，同样有效，但副作用更小。这种药的研究创新并不太难，可以实现专利保护，让研发出来的药很快成为商品。
参考数据
[1]https://www . FDA . gov/news events/news room/press announcements/UCM 632761 . htm
[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4556466/
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-019-00559-2?
[4]https://www.apnews.com/6bf8d3dbe4c2411894635f11418b74dc
[5]http://www.010xingfa.com/article/6633.html
[6]https://www . the verge . com/platform/amp/2019/3/11/18260297/es氯胺酮-FDA-审批-抑郁症-氯胺酮-临床-科学-健康
[7] https://www.sc深圳生活网iencedaily.com/releases/2010/08/100819141913.htm
[8]https://www . stat news . com/2019/02/20/psychiatry-waiting-es氯胺酮-with-excitation-犹疑/
[9]http://Dana . org/Cerebrum/2018/氯胺酮的_耀眼_承诺/
[10]http://www . Dana . org/uploaded files/pdf/Duman-Podcast-抄本. pdf
[11]https://archive . nytimes . com/www . nytimes . com/library/national/science/health/071800 hth-behavior-prozac . html
文章头部图片和封面图片来源:ThorstenF/Pixabay